Множествената склероза (МС) е имуномедиирано възпалително заболяване, което атакува миелинизираните аксони в централната нервна система, разрушавайки миелина и аксона в различна степен и причинявайки значително физическо увреждане в рамките на 20-25 години при повече от 30% от пациентите. Отличителният белег на МС са симптоматичните епизоди, които се появяват с интервал от месеци или години и засягат различни анатомични места.
Признаци и симптоми
Класическите признаци и симптоми на МС са както следва:
Сензорна загуба (т.е. парестезии): Обикновено ранно оплакване
Симптоми на гръбначния мозък (моторни): Мускулни крампи вследствие на спастичност.
• Симптоми на гръбначния мозък (автономни): пикочен мехур, черва и сексуална дисфункция.
• Симптоми на малкия мозък: триада на Шарко от дизартрия (сканираща реч), нистагъм и интенционен тремор
•Оптичен неврит
• Невралгия на тригеминалния нерв: двустранна лицева слабост или невралгия на тригеминалния нерв
• Лицева миокимия (неравномерно потрепване на лицевите мускули): Може също да бъде симптом на представяне
• Очни симптоми: Включително диплопия при страничен поглед (33% от пациентите)
• Непоносимост към топлина
• Конституционални симптоми: Особено умора (70% от случаите) и световъртеж
Болка: Среща се при 30-50% от пациентите в някакъв момент от тяхното заболяване.
Субективни когнитивни затруднения: По отношение на обхвата на вниманието, концентрацията, паметта и преценката
• Депресия: Често срещан симптом
•Еуфория: По-рядко срещана от депресията
• Биполярно разстройство или открита деменция: Може да е късно откритие, но понякога се открива при първоначалната диагноза
• Симптоми, свързани с частичен остър напречен миелит.
Диагноза
МС се диагностицира въз основа на клинични находки и подкрепящи доказателства от допълнителни тестове.
Тестовете включват следното:
• Ядрено-магнитен резонанс: избраната образна процедура за потвърждаване на МС и проследяване на прогресията на заболяването в ЦНС
• Предизвикани потенциали: Използва се за идентифициране на субклинични лезии; резултатите не са специфични за MS
• Лумбална пункция: Може да бъде полезна, ако ядрено-магнитен резонанс не е наличен или резултатите от ЯМР не са диагностични; CSF се оценява за олигоклонални ленти и интратекално производство на имуноглобулин G (IgG)
Класификация
МС се разделя на следните категории, главно въз основа на клинични критерии, включително честота на клиничните рецидиви, време до прогресиране на заболяването и развитие на лезия при ЯМР:
•Пристъпно-ремитентна МС (RRMS): Приблизително 85% от случаите
Вторично прогресираща МС (SPMS)
Първично прогресираща МС (PPMS)
Прогресивно-рецидивираща MS (PRMS)
Следните 2 подгрупи понякога се включват в RRMS:
• Клинично изолиран синдром (CIS): Единичен епизод на неврологични симптоми
• Доброкачествена МС: МС с почти пълна ремисия между рецидивите и малко или изобщо натрупване на физическо увреждане с течение на времето
Вижте Workup за повече подробности.
Управление
Лечението на МС има 2 аспекта:
имуномодулираща терапия (IMT) за основното имунно разстройство и терапии за облекчаване или модифициране на симптомите.
Лечението на острите рецидиви е както следва:
• Метилпреднизолон (Solu-Medrol) може да ускори възстановяването от остра екзацербация на МС
• Плазмен обмен (плазмафереза) може да се използва краткосрочно при тежки пристъпи, ако стероидите са противопоказани или неефективни.
• Дексаметазон обикновено се използва за остър напречен миелит и остър дисеминиран енцефалит
Повечето от модифициращите заболяването агенти за MS (DMAMS) са одобрени за употреба само при рецидивиращи форми на MS. Сипонимод, окрелизумаб, озанимод и кладрибин обаче също са одобрени за активно вторично прогресиращо заболяване. DMAMS, които понастоящем са одобрени за употреба от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), включват следното:
•Интерферони (напр. IFN бета-1a, IFN бета-1b, пегинтерферон бета-1a)
Модулатори на сфингозин 1-фосфат (S1P) рецептор (напр. сипонимод, финголимод, озанимод)
• Моноклонални антитела (напр. натализумаб, алемтузумаб, окрелизумаб, ублитуксимаб)
• Разни имуномодулатори (напр. глатирамер, митоксантрон, терифлуномид, диметил фумарат, кладрибин).
Предлага се и автоинжектор за еднократна употреба за самоинжектиране на интерферон бета-1а (Rebif) при пациенти с рецидивиращи форми на МС.
За лечение на агресивна МС се използват следните средства:
•Висока доза циклофосфамид (Cytoxan) се използва за индукционна терапия
• Митоксантронът е одобрен за намаляване на неврологичните увреждания и/или честотата на клиничните рецидиви при пациенти със SPMS, PRMS или влошаващ се RRMS
Лечението на симптомите на МС включва както фармакологични, така и нефармакологични мерки. Следните симптоми могат да бъдат податливи на фармакологична терапия:
• Умора: Непосочените лечения включват амантадин, метилфенидат и флуоксетин
• Депресия: Предпочитат се селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина
•Спастичност: Баклофенът е ефективен в повечето случаи
Болка: Трицикличните антидепресанти са лекарства от първа линия за първична болка
• Сексуална дисфункция: перорални инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (напр. силденафил, тадалафил, варденафил).
•Оптичен неврит: Интравенозният метилпреднизолон може да ускори възстановяването
Вижте Лечение и лекарства за повече подробности.
Множествената склероза (МС) е имуномедиирано възпалително заболяване, което атакува миелинизирани аксони в централната нервна система (ЦНС), разрушавайки миелина и аксона в различна степен. В повечето случаи заболяването следва рецидивиращ модел, с краткотрайни епизоди на неврологичен дефицит, които изчезват напълно или почти напълно. Малка част от пациентите изпитват постоянно прогресивно неврологично влошаване.
Причината за МС не е известна, но вероятно включва комбинация от генетична предразположеност и предполагаем негенетичен тригер (напр. вирусна инфекция, ниски нива на витамин D), които заедно водят до самоподдържащо се автоимунно заболяване, което води до повтарящи се имунни атаки на ЦНС (вж. Етиология). Географските вариации в честотата на МС (вижте Епидемиология) подкрепят вероятността факторите на околната среда да са включени в етиологията.
МС се диагностицира въз основа на клинични находки и подкрепящи доказателства от допълнителни тестове, като магнитен резонанс (MRI) на мозъка и изследване на цереброспиналната течност. (Вижте Работа.) Традиционно МС не може да бъде диагностицирана само след един симптоматичен епизод, тъй като диагнозата изисква появата на повтарящи се клинични атаки, предполагащи появата на лезии, разделени във времето и пространството; въпреки това, последните насоки позволяват диагностициране на МС дори с първи клиничен епизод, стига спомагателните тестове да подкрепят разделянето на лезиите във времето или пространството.
Често срещано погрешно схващане е, че всеки пристъп на демиелинизация на ЦНС означава диагноза остра МС. Когато пациентът има първи пристъп на демиелинизация, лекарят не бива да бърза с диагностицирането на МС, тъй като диференциалната диагноза включва редица други заболявания. Например МС трябва да се разграничава от други невровъзпалителни разстройства (виж DDx.)
Лечението се състои от имуномодулираща терапия за основното имунно разстройство и овладяване на симптомите, както и нефармакологични лечения, като физическа и трудова терапия (вижте Лечение). В Съединените щати различни агенти, модифициращи заболяването при МС, понастоящем са одобрени за употреба при рецидивираща МС.
Патофизиология
Множествената склероза е възпалително, демиелинизиращо заболяване на ЦНС. В патологичните проби демиелинизиращите лезии на МС, наречени плаки (вижте изображението по-долу), се появяват като втвърдени области – оттук и терминът склероза.
Изследването на демиелинизиращите лезии в гръбначния мозък и мозъка на пациенти с МС показва загуба на миелин, разрушаване на олигодендроцити и реактивна астроглиоза, често с относително запазване на аксонния цилиндър. При някои пациенти с МС обаче аксонът също е агресивно унищожен.
Местоположението на лезиите в ЦНС обикновено диктува вида на клиничния дефицит, който се получава. Тъй като невралното възпаление отзвучава при МС, настъпва известна ремиелинизация, но известно възстановяване на функцията, което се случва при пациента, може да се дължи на пластичност на нервната система. МС също се характеризира с перивенуларна инфилтрация на лимфоцити и макрофаги, както е показано на изображението по-долу. Инфилтрацията на възпалителни клетки възниква в паренхима на мозъка, мозъчния ствол, зрителните нерви и гръбначния мозък.
Една от най-ранните стъпки в образуването на лезия е разрушаването на кръвно-мозъчната бариера. Повишената експресия на адхезионни молекули на повърхността на лимфоцитите и макрофагите изглежда е в основата на способността на тези възпалителни клетки да проникнат през кръвно-мозъчната бариера.
Повишеното ниво на имуноглобулин G (IgG) в гръбначно-мозъчната течност, което може да се докаже чрез олигоклонална ивица при електрофореза, предполага важен хуморален (т.е. активиране на В-клетките) компонент на МС. Всъщност, различни степени на инфилтрация на плазмени клетки, продуциращи антитела, са демонстрирани при лезии на МС. Изображението по-долу предоставя преглед на демиелинизацията.
Имунни клетки при МС
Молекулярните изследвания на тъканта на плаките от бялото вещество показват, че интерлевкин (IL)-12, мощен промотор на възпалението, се експресира във високи нива в лезии, които се образуват в началото на МС. B7-1, молекула, необходима за стимулиране на лимфоцитите да освобождават провъзпалителни цитокини, също се експресира във високи нива в ранните плаки на МС. Съществуват доказателства за повишени честоти на активирани миелин-реактивни Т-клетъчни клонинги в кръвообращението на пациенти с пристъпно-ремитентна МС и по-високо производство на IL-12 в имунните клетки на пациенти с прогресираща МС.
Намалената функция на Т-лимфоцитите с регулаторна роля (Tregs) е замесена в MS. [32] Тези Tregs са CD4+ CD25+ Т клетки, които могат да бъдат идентифицирани чрез тяхната експресия на транскрипционен фактор, известен като Foxp3.
Обратно, доказано е, че цитокинът IL-23 кара клетките да се ангажират с патогенен фенотип при автоимунни заболявания, включително МС. Тези патогенни CD4+ Т клетки действат реципрочно, за да противодействат на Treg функцията и могат да бъдат идентифицирани чрез тяхната висока експресия на провъзпалителния цитокин IL-17; следователно те се означават като TH 17 клетки.
Tregs и TH 17 клетките не са единствените критични имунни клетки в патогенезата на МС. Имунни клетки като микроглия (резидентни макрофаги на ЦНС), дендритни клетки, естествени клетки убийци (NK) и В клетки привличат повишено внимание от изследователите на MS. В допълнение, неимунни клетки (т.е. ендотелни клетки) също са замесени в механизми, които водят до възпаление на ЦНС.
Спинална МС
Приблизително 55-75% от пациентите с МС имат лезии на гръбначния мозък в някакъв момент от хода на заболяването. Спиналната МС често се свързва със съпътстващи мозъчни лезии; въпреки това, до 20% от пациентите с гръбначни лезии нямат вътречерепни плаки. Не е установена силна корелация между степента на плаките и степента на клинично увреждане.
Спиналната МС има предразположение към цервикалния гръбначен мозък (67% от случаите), с преференциално, ексцентрично засягане на дорзалните и страничните области на гръбначния мозък, граничещи със субарахноидалното пространство около мозъка. Може да е включено сивото вещество.
Миелокортикална МС
Миелокортикалната МС (MCMS) е нов подтип на МС, идентифициран през 2018 г. Тя се характеризира с демиелинизация на гръбначния мозък и мозъчната кора, но не и на бялото мозъчно вещество. Изследователите са изследвали мозъка и гръбначния мозък на 100 пациенти с МС, които са починали между май 1998 г. и ноември 2012 г. Дванадесет от тези лица (12%) са имали демиелинизирани лезии в гръбначния мозък и мозъчната кора, но не и в церебралното бяло вещество. След това изследователите сравняват областта на демиелинизираната лезия в тъканните участъци на бялото мозъчно вещество, гръбначния мозък и мозъчната кора на индивиди с MCMS с тези, събрани от индивиди с традиционна МС и откриват, че само типичните пациенти с МС имат лезии в бялото мозъчно вещество. Това предполага, че невродегенерацията може да бъде независима от демиелинизацията при пациенти с MCMS.
Оптичен неврит при МС
Приблизително 20% от пациентите с МС имат оптичен неврит (ОН) като първо демиелинизиращо събитие, а 40% от пациентите могат да изпитат ОН по време на заболяването. Последователни епизоди на засягане на зрителния нерв и обширна надлъжно миелопатия предполагат отделно разстройство, известно като оптичен невромиелит [NMO] или болест на Devic (вижте изображенията по-долу).Въпреки че болестта на Devic понякога се категоризира като вариант на MS, типичните терапии на MS са неефективни при болестта на Devic и повечето експерти смятат болестта на Devic за отделна от MS.
Генетични и молекулярни фактори
Степента на съответствие за МС сред еднояйчните близнаци е само 20-35%, което предполага, че генетичните фактори имат само умерен ефект. Наличието на предразполагащи не-менделски фактори (т.е. епигенетична модификация при 1 близнак), заедно с ефектите от околната среда, играе важна роля. За членове на семейството от първа степен (деца или братя и сестри) на хора, засегнати от МС, рискът от развитие на разстройството е седем пъти по-висок, отколкото в общата популация, но фамилният повишен риск през целия живот е само 2,5–5%.
Различни варианти на гени, които обикновено се срещат в общата популация, обикновено наричани полиморфизми, могат да доведат до различни градации на клетъчната експресия на тези гени и следователно на протеините, които те кодират. При чувствителност към МС може да се окаже, че полиморфизъм в областта на промотора на ген, участващ в имунната реактивност, генерира преувеличен отговор (напр. повишена експресия на провъзпалителен ген) към даден антиген, което води до неконтролирана пролиферация на имунни клетки и автоимунитет.
Изследванията върху еднонуклеотидни полиморфизми (SNP), които създават риск от по-тежко заболяване или от развитие на определени форми на МС, ще бъдат от голям интерес за клиницистите, лекуващи това сложно разстройство в ранните етапи. Към днешна дата, обаче, HLA-DRB1 е единственият хромозомен локус, който е последователно свързан с чувствителността към MS. Множество други полиморфизми, които могат да действат съвместно, за да предразположат към МС, са описани с подходи, обхващащи целия геном, но техният индивидуален принос към риска не е толкова висок, колкото риска, предоставен от HLA локуса.
Гените, които вместо да придават чувствителност към МС, предоставят относителна защита срещу нея, също се изследват и улики се появяват от региона на главния комплекс за хистосъвместимост (МНС). Например, предполага се, че алелът HLA-C*05 осигурява защита срещу МС.
Молекулярната мимикрия е предложена като етиологичен процес при МС. Хипотезата за молекулярна мимикрия се отнася до възможността Т клетките в периферната кръв да се активират, за да атакуват чужд антиген и след това погрешно да насочат атаката си към мозъчни протеини, които споделят подобни епитопи.
Вирусна инфекция
Друга хипотеза е, че вирусът може да зарази имунната система, активирайки самореактивни Т клетки (миелиново реактивни), които иначе биха останали в покой. Вирус, който инфектира клетките на имунната и нервната система, може да се реактивира периодично и по този начин да доведе до остри екзацербации на МС.
Установено е, че инфекцията с вируса на Epstein-Barr (EBV) периодично се реактивира, но е трудно да се докаже възможна причинна роля при МС. Доказателствата в подкрепа на EBV инфекцията като етиологичен фактор включват (1) дългосрочни проучвания, показващи по-висока връзка с МС при индивиди с ранно присъствие на серумни антитела срещу специфични EBV антигени и (2) висока експресия на EBV антигени в плаките на МС.
Доказателства, които оспорват етиологичната роля на EBV инфекцията, включват факта, че МС е силно хетерогенно заболяване; EBV може да помогне за задействане на някои случаи, но не и на други, което затруднява асоциациите в популациите. В допълнение, възможно е реактивирането на EBV да е по-скоро следствие, отколкото причина (т.е. вместо вирусното реактивиране да е отключващ фактор за МС, реактивирането може да бъде епифеномен на нерегулирана имунна система).
Нивата на витамин D
Ниските нива на витамин D са предложени като фактор на околната среда, допринасящ за развитието на МС. Витамин D играе роля в регулирането на имунния отговор чрез намаляване на производството на провъзпалителни цитокини и увеличаване на производството на противовъзпалителни цитокини; също така високите циркулиращи нива на витамин D изглежда са свързани с намален риск от МС.
По този начин, по-ниските нива на витамин D, дължащи се на по-ниско излагане на слънчева светлина на по-високи географски ширини, може да са една от причините за географските вариации в заболеваемостта от МС, а защитният ефект на традиционните диети с високо съдържание на витамин D може да помогне да се обясни защо някои области (напр. Норвегия) имат по-ниска честота на МС, въпреки ограничената слънчева светлина. Тази хипотеза също би предоставила обяснение за връзката между излагането на слънце в детството и МС при монозиготни близнаци, дискордантни за МС.
Хронична цереброспинална венозна недостатъчност
Противоречива хипотеза предлага съдова, а не имунологична причина за някои случаи на МС. През 2008 г. Паоло Замбони описва връзка между МС и хроничната цереброспинална венозна недостатъчност (CCSVI).
Хипотезата на CCSVI предполага, че стенозата на главните екстракраниални венозни изходящи пътища води до компрометиран дренаж и висок процент на церебрален венозен рефлукс. Хипотезата CCSVI е свързана с потенциалните ефекти от отлагането на желязо в мозъчния паренхим, което някои автори предполагат, че е умерено до силно предсказуемо за прогресиране на увреждането, натрупване на обем на лезия и атрофия при някои пациенти с МС.
Малко отворено проучване предполага, че ангиопластиката на вътрешна югуларна вена и азиготна вена има положителен ефект върху симптомите на МС при пациенти с CCSVI. Мета-анализ установи положителна връзка между CCSVI и MS, но лошото отчитане на успеха на ослепяването и подчертаната хетерогенност сред проучванията на CCSVI възпрепятстваха окончателните заключения.
Поради потенциалната опасност от такива експериментални процедури при лечението на това недоказано съдово заболяване, Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) издаде предупреждение. Вижте предупреждението на FDA за потенциални опасности от недоказано лечение на множествена склероза.
Като се има предвид липсата на подкрепящи доказателства, повечето експерти по МС също поставят под съмнение хипотезата за CCSVI и не препоръчват тази терапия. Независимо от това, CCSVI получи широко внимание в непрофесионалната преса и групите за подкрепа на MS, така че лекарите трябва да бъдат подготвени за запитвания от пациенти по тази силно противоречива тема.
Ваксина срещу хепатит B
Анекдотични съобщения в световен мащаб, предполагащи връзка между ваксинацията срещу хепатит В и МС, подтикнаха Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC) на САЩ да проучат тази възможност. CDC заключава, че тежестта на наличните научни доказателства не подкрепя предположението, че ваксината срещу хепатит В причинява или влошава МС.
Въз основа на констатациите на CDC експертната група на Националното дружество по множествена склероза заключи следното: „На хората с МС не трябва да се отказва достъп до опазващи здравето и потенциално животоспасяващи ваксини поради тяхната МС и трябва да следват насоките на CDC за всяка ваксина.”
Прогноза
Ако не се лекува, повече от 30% от пациентите с МС ще развият значително физическо увреждане в рамките на 20-25 години след началото. Няколко от модифициращите заболяването агенти, използвани при МС, са забавили прогресирането на увреждането в рамките на продължителността на изследователските опити; не е известно дали тези ефекти ще се запазят за по-дълги периоди.
По-малко от 5-10% от пациентите имат клинично по-лек фенотип на МС, при който не се натрупва значително физическо увреждане въпреки изминаването на няколко десетилетия след началото (понякога въпреки множеството нови лезии, наблюдавани на MRI). Детайлното изследване на тези пациенти в много случаи разкрива известна степен на когнитивно влошаване.
Пациентите от мъжки пол с първично прогресираща МС имат най-лоша прогноза, с по-малко благоприятен отговор на лечението и бързо натрупваща се инвалидност. По-високата честота на лезии на гръбначния мозък при първично прогресираща МС също е фактор за бързото развитие на увреждане.
Очакваната продължителност на живота се скъсява само леко при хора с МС, а степента на преживяемост е свързана с увреждане. Смъртта обикновено е резултат от вторични усложнения (50-66%), като белодробни или бъбречни причини, но може да се дължи и на първични усложнения, самоубийство и причини, които не са свързани с МС. Марбургският вариант на МС е остра и клинично фулминантна форма на заболяването, която може да доведе до кома или смърт в рамките на дни.